随着衰老的进行，多个器官系统的功能逐渐减退，大脑也会经历结构和认知的变化。此外，衰老被视为大多数常见神经退行性疾病的主要风险因素。一个名为“炎症衰老”的过程在衰老中扮演了重要角色，其特征是促炎细胞因子的产生增加。神经炎症与衰老密切相关，随着年龄的增长，脑实质内的衰老小胶质细胞和浸润免疫细胞数量增多，这将加剧脑组织和神经元的损伤。核因子κB（NF-κB）是小胶质细胞促炎细胞因子分泌的关键调节因子。尽管已有超过700种NF-κB抑制剂被研发，但迄今为止尚无获得人类使用的批准。

在这一背景下，外泌体作为一种新型的治疗手段或药物递送系统，能够有效传递蛋白质和核酸等物质至靶细胞。今天，湾湾将分享一篇发表在【Experimental & Molecular Medicine】（影响因子：95）的研究，题为“基于外泌体的NF-κB靶向递送改善老化小鼠大脑的神经炎症”。研究团队开发了一种工程化外泌体（Exo-srIκB），其搭载非降解形式的IκB（srIκB），并在多种炎症性疾病模型中进行了验证。本研究旨在探讨Exo-srIκB对衰老相关神经炎症的治疗效果、作用靶细胞及其对相关神经退行性疾病的潜在价值。

研究显示，老年小鼠大脑中的炎症反应明显增强。在对比年轻小鼠（2-3月龄）和老年小鼠（21-22月龄）的大脑皮质进行免疫组织化学染色时，发现老年小鼠Iba-1阳性细胞的数量明显多于年轻小鼠。此外，细胞因子阵列检测表明，老年小鼠大脑中IL-23、CCL19、IL-2和IL-15等79种趋化因子的表达显著上调。这进一步确认了衰老与小胶质细胞和免疫细胞的活性密切相关，说明NF-κB通路在衰老过程中被激活。

在此基础上，研究团队对进行Exo-Naïve治疗和Exo-srIκB治疗的老年小鼠大脑进行了单细胞转录组学分析。结果证实，Exo-srIκB治疗显著降低了多种炎症相关细胞因子的水平，并成功鉴定了不同处理组小鼠大脑中多种细胞类型及其比例。这为后续探索Exo-srIκB对特定细胞的影响提供了基础。

通过对免疫细胞的深入分析，科研人员发现衰老与Exo-srIκB处理显著改变了大脑免疫细胞的状态组成。结果显示，老年Exo-naïve处理组小鼠的巨噬细胞往往倾向于促炎状态，而Exo-srIκB处理组小鼠的巨噬细胞则明显偏向于非炎症状态。这一发现有助于理解Exo-srIκB如何调节免疫细胞的激活和细胞间的动态变化。

此外，研究表明，衰老还会改变免疫细胞之间的通讯。Exo-srIκB处理显著调节了小胶质细胞与T细胞、B细胞之间的相互作用，影响关键的信号通路。这为Exo-srIκB在衰老相关神经炎症的调节中提供了重要的机制依据。

总体而言，本研究揭示了NF-κB在衰老小鼠大脑炎症相关基因表达中的关键作用。Exo-srIκB能够显著影响小胶质细胞、巨噬细胞与T细胞、B细胞之间的相互作用，从而改变细胞组成。尽管目前研究存在局限，如细胞采集和样本制备不足以捕获成熟神经元，但研究结果仍然支持Exo-srIκB作为治疗衰老相关神经炎症的有效药物，为基于外泌体的治疗方法和现代药物递送系统的发展提供重要依据，展现出该方法在治疗衰老相关神经炎症及神经退行性疾病中的潜力。这一成果，也在不断强调我们对衰老过程的深入理解与相关药物开发的紧密结合。

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